浙醫(yī)兒院團隊最新研究成果：石杉堿甲有望治療糖尿病腎病

日期：

2024年10月26日 08:51

近期，由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院腎內(nèi)科團隊與萬邦德制藥集團有限公司合作開展的石杉堿甲治療糖尿病腎病的多組學(xué)分析研究發(fā)表了最新研究結(jié)果，研究表明了石杉堿甲在減輕糖尿病誘導(dǎo)的腎損傷、脂質(zhì)代謝紊亂和炎癥方面顯示出有希望的治療功效。該研究已發(fā)表于《Pharmacological Research》雜志，全名為“Huperzine A targets Apolipoprotein E: A potential therapeutic drug for diabetic nephropathy based on omics analysis”。

早在2020年，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院就與萬邦德制藥集團有限公司合作開展過鹽酸溴己新片對兒童新型冠狀病毒感染的療效及安全性評價研究。如今再次聯(lián)手，又在新的疾病領(lǐng)域取得了喜人的成果。

石杉堿甲：自然饋贈的多面能手

石杉堿甲(Huperzine A，Hup A)作為亞洲植物蛇足石杉的提取物臨床主要用于神經(jīng)退行性病治療，但近年來研究發(fā)現(xiàn)其在糖尿病視網(wǎng)膜病變中具有顯著的降血糖和抗炎作用。但其更廣泛的保護作用，特別是對糖尿病另一并發(fā)癥糖尿病腎病腎功能的保護作用仍未被研究。

糖尿病腎病：悄然潛伏的健康殺手

糖尿?。―M）作為常見病、多發(fā)病，是嚴重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題。目前在世界范圍內(nèi)，糖尿病患病率和患病人數(shù)急劇上升，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）統(tǒng)計：2021年全球成年糖尿病人數(shù)已達5.37億，較2019年增加近16%，預(yù)計到2045年全球糖尿病患病總?cè)藬?shù)將達到7.83億；2021年全球因糖尿病死亡人數(shù)達670萬。

近40多年來，隨著我國經(jīng)濟高速發(fā)展、生活方式西方化、城市化和人口老齡化、肥胖率上升，我國糖尿病患病率也呈快速增長趨勢：1980年我國成人糖尿病患病率為0.67%，2007 年達9.7%，2017年更高達 11.7%。糖尿病前期的比例更高。更為嚴重的是我國約有50%的糖尿病未被診斷；而已接受治療者，糖尿病控制狀況也不理想。IDF數(shù)據(jù)顯示，截至2021年我國成人糖尿病數(shù)量為1.41億。我國已然成為全世界糖尿病患者最多的國家。

而糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最重要且最嚴重的并發(fā)癥之一，發(fā)病機制復(fù)雜，涉及氧化應(yīng)激、炎癥、纖維化和細胞凋亡，臨床特征為持續(xù)性白蛋白尿排泄增加，腎小球濾過率（eGFR）進行性下降，最終發(fā)展為終末期腎病（ESRD），屆時腎臟功能基本喪失，演變?yōu)槟I衰竭，體內(nèi)出現(xiàn)大量毒素積蓄，水、電解質(zhì)、酸堿失衡，致死率高，十分危險。

對于糖尿病腎病，目前的臨床治療仍以早期控制血糖、血壓為主，進行至晚期則需要采用透析等腎臟替代療法進行治療。尚無有效的藥物干預(yù)手段。

多組學(xué)分析：揭示石杉堿甲的作用機制

本次研究中，研究人員采用了轉(zhuǎn)錄組、代謝組、微生物組和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等多組別多學(xué)科綜合分析方法，探究了石杉堿甲對于糖尿病腎病的治療作用。研究結(jié)果顯示，石杉堿甲能夠通過調(diào)控ApoE的表達，起到保護腎臟、調(diào)節(jié)代謝、改善腸道微生物群、改善炎癥等作用。該研究首次提供了石杉堿甲對DN治療作用的證據(jù)，表明石杉堿甲可能通過靶向調(diào)控ApoE，成為一種潛在的預(yù)防和治療DN的藥物。具體如下：

1. 腎臟保護作用：在臨床中，尿蛋白是評估腎功能和損傷、提示腎臟疾病的重要指標。研究表明，在雄性SD大鼠給藥石杉堿甲后，與對照的未使用石杉堿甲的DN大鼠相比，使用了石杉堿甲的DN大鼠尿蛋白（uALB）水平出現(xiàn)降低，并且其腎臟指數(shù)（kidney index）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平皆有改善。（如下圖）

（注：NC為正常大鼠；DN為患DN大鼠；DN+Hup A為使用是石杉堿甲的DN大鼠。）

另外，大鼠腎小球（Glomerulus）和腎小管（Renal tubule）的結(jié)構(gòu)損傷在石杉堿甲治療下也有所減輕，維持正常腎小球濾過功能所必需的腎病蛋白（Nephrin）和足突蛋白（Podocin）的蛋白質(zhì)水平在石杉堿甲給藥后也顯著回升。

對照未用藥的DN大鼠，使用石杉堿甲后的大鼠腎臟功能指標以及結(jié)構(gòu)損傷在使用石杉堿甲后基本都有所改善。因此可以得出，石杉堿甲存在著對腎臟的保護作用。

2. 基因表達影響：為了探索石杉堿甲治療DN的分子機制，研究對腎臟組織進行了轉(zhuǎn)錄組測序和差異表達基因(DEG)分析。結(jié)果顯示，在DN組中顯著上調(diào)的ApoE和ApoC 2在石杉堿甲治療后顯著降低。

3. 代謝物調(diào)節(jié)：研究通過主成分分析（PCA）和偏最小二乘判別分析（PLS-DA）來研究腎臟代謝變化發(fā)現(xiàn)，NC組和DN組的樣品具有顯著分散性，而DN+Hup A的分布更接近NC組。這也就意味著，使用了石杉堿甲的DN大鼠的腎臟代謝相比于未用藥的DN大鼠，其腎臟代謝更加接近于正常大鼠。這表明石杉堿甲治療一定程度上恢復(fù)了DN大鼠的代謝。（如下圖）

4. 腸道微生物群改善：Shannon指數(shù)是評估微生物群落多樣性或豐富度的常用指標，數(shù)值越高表明群落的多樣性越高，故研究用其來評估石杉堿甲對大鼠腸道微生物群的影響。結(jié)果顯示，DN組的Shannon多樣性指數(shù)降低，而DN+Hup A組的Shannon多樣性指數(shù)增加，表明石杉堿甲處理調(diào)節(jié)了大鼠腸道微生物群多樣性。（如下圖）

臨床意義：ApoE作為生物標志物

為探究ApoE與DN相關(guān)生物標志物的臨床相關(guān)性，研究納入了428例DN患者進行進一步分析。

糖化血紅蛋白（HbA1c）是血糖控制水平的重要指標，通常認為，糖化血紅蛋白濃度可有效地反映過去8~12周平均血糖水平。研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c與ApoE呈正相關(guān)，提示ApoE的表達隨HbA1c水平的升高而增加。

在腎功能方面，在高蛋白尿水平下，ApoE表達與24 h尿蛋白水平呈強正相關(guān)，表明隨著蛋白尿水平的升高，ApoE表達也升高。

另外，研究還發(fā)現(xiàn)，ApoE與血清白蛋白（ALB）、脂質(zhì)生物標志物、炎癥標志物（尤其是CRP和HsCRP）等都存在較為顯著的相關(guān)性。（如下圖）

研究還進行了ApoE敲低驗證，敲低后導(dǎo)致炎癥減輕、細胞粘附增加和細胞活性升高。與NC組相比，敲低組中自噬體標志物LC 3B II/LC 3B I蛋白表達顯著降低，表明葡萄糖誘導(dǎo)更高的自噬水平，敲低ApoE降低自噬水平。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)：驗證石杉堿甲的多靶點作用

通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，研究人員進一步驗證了石杉堿甲可能通過靶向調(diào)控多個與DN相關(guān)的基因和代謝途徑來發(fā)揮作用, 并且能夠通過控制細胞凋亡而起保護作用。

結(jié)論：石杉堿甲的潛力與未來研究方向

該研究首次提供了石杉堿甲對DN治療作用的證據(jù)，表明石杉堿甲可能通過靶向調(diào)控ApoE，成為一種潛在的預(yù)防和治療DN的藥物。盡管研究取得了令人鼓舞的結(jié)果，但仍需進一步的臨床試驗和大規(guī)模多組學(xué)數(shù)據(jù)驗證來評估石杉堿甲的臨床治療潛能。

糖尿病腎病的治療是一個復(fù)雜的過程，但這項研究為我們提供了新的視角和希望。隨著研究的深入，我們期待石杉堿甲能夠成為糖尿病患者的新福音。讓我們一起關(guān)注這一領(lǐng)域的最新進展，為糖尿病患者帶來更多的希望和選擇。

研究文獻來源：