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新型多肽候選化合物：代謝領域研究取得臨床前積極進展
日期：
2025年04月14日 16:33
代謝疾病是機體代謝過程異常而引發(fā)的一系列疾病，主要是體內物質（如碳水化合物、脂肪、蛋白質等）的合成、分解或排泄過程發(fā)生障礙，導致能量利用或營養(yǎng)物質代謝紊亂。這類疾病可能由遺傳、環(huán)境、生活方式等因素引起，表現為代謝物積累或缺乏，從而引發(fā)一系列臨床癥狀和健康問題。代謝疾病包括多種類型，如糖尿病（血糖水平升高）、肥胖癥（與脂肪代謝紊亂相關）、高脂血癥（與脂質代謝異常有關）、痛風（尿酸代謝異常）以及代謝綜合征（包括高血壓、高血糖、高血脂和肥胖等）。其中，肥胖癥是一種復雜的多因素疾病，通常與遺傳和環(huán)境因素有關，發(fā)達國家和發(fā)展中國家的肥胖患病率和死亡率逐年顯著增加，是世界范圍內的主要健康問題之一。
在當今全球肥胖癥高發(fā)的嚴峻形勢下，萬邦德制藥集團有限公司布局了針對黑皮質素受體（MCR）的小分子新型環(huán)肽系列新藥，希望在代謝領域貢獻差異化療法。日前，公司全新候選化合物取得了積極的臨床前數據，在肥胖小鼠模型上，觀察到“降肥肉、保肌肉”的預期效果。
肥胖相關的健康風險和并發(fā)癥
作用機制
MCR新型環(huán)肽的代謝調節(jié)作用源于對黑皮質素-4受體（MC4R）的激活。MC4R作為能量穩(wěn)態(tài)的“中樞指揮官”，通過多維度調控網絡來抑制過度攝食、調節(jié)葡萄糖和脂質水平、維持肌肉穩(wěn)態(tài)，從而實現綜合代謝與能量平衡。
黑色皮質素介導的能量平衡調控機制
α - 促黑素細胞激素（α-MSH）對黑皮質素受體4（MC4R）的激活會導致G蛋白（Gαs）活化，隨后腺苷酸環(huán)化酶（AC）被激活，AC將三磷酸腺苷（ATP）轉化為環(huán)磷腺苷酸（cAMP）。環(huán)磷腺苷酸（cAMP）介導的蛋白激酶A（PKA）的活化會導致PKA復合物催化亞基的解離。當有活性的PKA催化亞基（PKA*）轉移至細胞核后，PKA使轉錄因子環(huán)磷腺苷酸反應元件結合蛋白（CREB）磷酸化。當環(huán)磷腺苷酸反應元件結合蛋白 - 磷酸化（CREB-P）與上游一致性DNA序列（環(huán)磷腺苷酸反應元件，CRE）結合時，它通過與核心轉錄機制相互作用來促進代謝與能量平衡調節(jié)相關基因轉錄。
AC：腺苷酸環(huán)化酶；AgRP：刺鼠相關蛋白；α - MSH：α - 促黑素細胞激素；CREB：環(huán)磷腺苷酸反應元件結合蛋白；GLP-1：胰高血糖素樣肽-1；MC4R：黑皮質素受體4；NPY：神經肽；PKA：蛋白激酶A；POMC：阿黑皮素原。
臨床前實驗：MCR新型環(huán)肽對體重、體脂、肌肉的影響
為了全面評估 MCR新型環(huán)肽的療效，我們選取了目前代謝領域廣泛應用的 GLP-1 受體激動劑司美格魯肽作為陽性對照，在雄性C57小鼠上，采用飲食誘導肥胖（DIO）模型，模擬人類肥胖癥的發(fā)生發(fā)展過程，在持續(xù)7周的給藥過程中，全程給予高脂飲食。試驗設置了陰性對照組（空白溶劑）、陽性對照組（給予司美格魯肽）、MCR新型環(huán)肽低、高劑量組，以及MCR新型環(huán)肽與司美格魯肽聯用組。通過對比不同組間的體重變化、脂肪變化、肌肉變化等指標，評價藥效學特性。
實驗結果顯示，在進食高脂飲食期間，與空白溶劑組相比：
1、各給藥組均觀察到不同程度的體重降低；
2、單獨用司美格魯肽治療，脂肪的絕對質量、脂肪/體重百分比（%）均顯著降低，肌肉絕對質量有所減少（實驗末期較基值減少約8%）；
3、單獨用MCR新型環(huán)肽治療（高劑量組），脂肪的絕對質量、脂肪/體重百分比（%）均顯著降低(降低幅度低于司美格魯肽），肌肉絕對質量有所增加（實驗末期較基值增加約4%）；
4、聯合使用司美格魯肽+MCR新型環(huán)肽時，減脂程度與單用司美格魯肽接近，肌肉絕對質量減少情形比單用司美格魯肽有所改善（實驗末期肌肉較基值減少率大約4%）；
5、各組亦在血糖、血脂各項指標觀察到積極效果。
實驗結果解讀：
從數據來看，公司新開發(fā)的MCR新型環(huán)肽在減少脂肪的同時，實現了保肌、增肌的效果。與司美格魯肽聯用時，亦改善其對肌肉流失的影響。
MCR新型環(huán)肽差異性的藥理作用機制，使其在降低體重、減少脂肪的同時，較好地改善身體的肌肉質量，帶來對整體代謝情況的積極影響。
G1空白溶劑組\G2司美格魯肽組\G3MCR新型環(huán)肽組
意義：從實驗室到臨床的創(chuàng)新推進
萬邦德制藥集團在多肽創(chuàng)新藥研發(fā)領域取得積極數據。值得一提的是，項目從靶點篩選到分子優(yōu)化為完全自主研發(fā)，擁有100%自主知識產權。項目即將步入支持臨床IND申報的研究階段，支持多肽新藥后續(xù)的臨床開發(fā)。
從臨床應用的角度來看，MCR新型環(huán)肽有望為超重、代謝失衡等人群帶來不同的臨床選擇，在調節(jié)體重、減少脂肪的同時，避免肌肉質量流失或促進肌肉增加，改善患者的代謝狀況，降低相關并發(fā)癥的發(fā)生風險。
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